Síndrome de ativação macrofágica e linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH)

1.O que é e como se apresenta

Conceito. Ativação descontrolada de linfócitos T citotóxicos, células NK e macrófagos, com liberação maciça de interferon-γ, IL-1, IL-6 e IL-18 ("tempestade de citocinas"), hemofagocitose e falência de órgãos (SBP 2023; AEP 2020).

• HLH primária (familiar): defeitos genéticos da citotoxicidade (PRF1, UNC13D e outros), em geral no lactente; o tratamento definitivo é o transplante de medula óssea.
• HLH secundária: infecção (EBV, CMV, leishmaniose visceral, dengue), neoplasia, erro inato da imunidade ou doença reumática — esta última é a SAM.

Doenças de base: AIJ sistêmica (a SAM coincide com o diagnóstico em cerca de 20%; mais comum de 1 a 5 anos — SBP 2023), lúpus juvenil, Kawasaki, MIS-C, dermatomiosite, doença mista do tecido conjuntivo, síndrome antifosfolípide.

Gatilhos (identificados em cerca de 50% — SBP 2023): infecção — o EBV responde por cerca de 25% na AIJ sistêmica, seguido do CMV (AEP 2020) —, atividade da doença de base e medicamentos recém-introduzidos (metotrexato, sulfassalazina, sulfametoxazol).

Quadro clínico: febre alta contínua (diferente dos picos diários da AIJ sistêmica), piora rápida do estado geral, hepatoesplenomegalia, linfonodomegalia, exantema persistente ou purpúrico, sangramentos por coagulopatia semelhante à CIVD, disfunção do SNC (irritabilidade, letargia, convulsão, coma), icterícia, infiltrados pulmonares, choque.

Laboratório: queda das três séries (sobretudo plaquetas), ferritina em geral de 1.000 a 10.000 ng/mL ou mais, queda do VHS e do fibrinogênio com PCR alta, aumento de AST/ALT, DHL, bilirrubinas, triglicérides e D-dímero, hipoalbuminemia, hiponatremia, TP e TTPA prolongados (SBP 2023; AEP 2020).

Cenários enganosos: em cerca de um terço a SAM é branda ou subclínica (plaquetas no limite inferior, ferritina moderada, fibrinogênio normal) — o que pesa é a tendência (SBP 2023). Em uso de tocilizumabe, anakinra ou canaquinumabe, a febre pode faltar e a ferritina e a PCR subir pouco.

2.Classificação de gravidade

Fatores de risco que elevam a gravidade

• AIJ sistêmica no início ou em reativação; lúpus ativo; Kawasaki ou MIS-C refratários à imunoglobulina.
• EBV ou CMV; leishmaniose visceral (área endêmica); dengue grave.
• Lactente, consanguinidade, irmão com HLH (pensar em forma primária).
• Disfunção do SNC, insuficiência hepática, falência de múltiplos órgãos, neoplasia — mau prognóstico (EULAR/ACR 2022).
• Biológicos ou imunossupressores (quadro atenuado).

3.Diagnóstico no consultório

O que é clínico: a suspeita — febre que "não se comporta" como a doença de base, criança que piora, baço e fígado crescendo, petéquias. A confirmação é hospitalar, mas os primeiros exames podem ser pedidos pelo pediatra se não atrasarem o encaminhamento.

Critérios EULAR/ACR/PRINTO 2016 — SAM na AIJ sistêmica (adotados pela SBP 2023 e pela AEP 2020): criança febril com AIJ sistêmica conhecida ou suspeita, ferritina > 684 ng/mL e 2 de 4: plaquetas ≤ 181.000/µL; AST > 48 U/L; triglicérides > 156 mg/dL; fibrinogênio ≤ 360 mg/dL. Valores próximos do corte com tendência de piora já justificam tratar (EULAR/ACR 2022).

Critérios HLH-2004 (SBP 2023; AEP 2020): diagnóstico molecular ou ≥ 5 de 8:

O HLH-2004 foi feito para a forma primária e chega tarde na SAM, em que as contagens partem de valores altos (AEP 2020); nenhum conjunto de critérios basta em todos os contextos (EULAR/ACR 2022). O especialista usa ainda o escore MH (≥ 60 pontos sugere HLH primária) e o escore MS (SAM × AIJ sistêmica ativa) (SBP 2023); ferritina/VHS > 80 sugere SAM precoce (AEP 2020).

Exames — colher antes de qualquer corticoide (EULAR/ACR 2022; AEP 2020):

• Hemograma com esfregaço e reticulócitos; ferritina; PCR e VHS; fibrinogênio, TP, TTPA, D-dímero; AST, ALT, bilirrubinas, albumina, DHL; triglicérides; sódio, ureia, creatinina; urina tipo 1.
• Gatilhos: hemocultura, urocultura; PCR para EBV e CMV; HIV, dengue, parvovírus e leishmaniose (área endêmica) conforme o quadro.
• No hospital: CD25 solúvel, CD163, IL-18, CXCL9; função NK e painel genético se suspeita de forma primária; mielograma (hemofagocitose ausente em 40–60% — não exclui); imagem; ressonância e líquor se houver sinais neurológicos, sem atrasar o tratamento.

O corticoide pode mascarar leucemia ou linfoma: a investigação de malignidade deve vir antes sempre que possível, sem atrasar o tratamento da criança que piora (EULAR/ACR 2022; "sem corticoide antes do mielograma" — Neutropenias, SBP 2017).

Diferencial que não pode passar: atividade da AIJ sistêmica sem SAM (febre em picos, leucocitose, plaquetose, VHS e fibrinogênio altos — AEP 2020); sepse e CIVD; leucemia, linfoma, neuroblastoma; leishmaniose visceral; mononucleose complicada, dengue grave, DRESS, púrpura trombocitopênica trombótica, insuficiência hepática aguda (SBP 2023).

4.Tratamento e seguimento

Pediatra: suspeitar, colher os exames iniciais sem atrasar, estabilizar e encaminhar. Hospital: reumatologista pediátrico (SAM) ou hemato-oncologista (HLH primária, associada a neoplasia ou EBV grave), em geral com UTI e equipe multiprofissional (EULAR/ACR 2022).

Princípios (SBP 2023; EULAR/ACR 2022): não esperar todos os critérios — com inflamação grave ou progressiva, iniciar a imunomodulação durante a investigação; tratar ao mesmo tempo o gatilho e suspender o medicamento suspeito; na SAM induzida por infecção, o corticoide é mantido junto com o antimicrobiano (SBP 2023); suporte com hemoderivados, hemodinâmico e ventilatório; disfunção de órgãos avaliada diariamente e ferritina pelo menos 2 vezes por semana — ferritina que não cai = reavaliar.

• Outros (especialista): canaquinumabe, tocilizumabe, rituximabe (HLH por EBV), globulina antitimocítica, ruxolitinibe; transplante de medula óssea na forma primária e na SAM refratária.
• Profilaxia de Pneumocystis jirovecii (sulfametoxazol-trimetoprima) e, conforme o caso, antifúngica e antiviral com ciclosporina, etoposídeo ou emapalumabe (AEP 2020; EULAR/ACR 2022).
• Não fazer: corticoide no consultório; ácido acetilsalicílico, ibuprofeno ou outro anti-inflamatório com plaquetopenia ou coagulopatia; injeção intramuscular com plaquetopenia; atrasar a remoção por exames. Antitérmico: paracetamol 10–15 mg/kg/dose (máx. 75 mg/kg/dia; cautela na hepatopatia) ou dipirona 15 mg/kg/dose.

Seguimento (pediatra com o especialista): a SAM e a AIJ sistêmica recidivam (até 17% — AEP 2020) — hemograma, ferritina, fibrinogênio e transaminases nos controles e em toda febre; desmame do corticoide e da ciclosporina pelo especialista; pressão arterial, função renal, glicemia, crescimento e massa óssea; vacinas vivas contraindicadas durante a imunossupressão e inativadas (influenza anual, pneumocócica) conforme o CRIE; aconselhamento genético na forma primária ou na SAM recorrente precoce.

5.Quando encaminhar ao pronto-socorro ou internar

Imediatamente (🔴): febre persistente com citopenia e hepatoesplenomegalia; criança com AIJ sistêmica, lúpus, Kawasaki ou MIS-C com febre e ferritina alta ou subindo, VHS caindo com PCR alta, fibrinogênio ou plaquetas caindo; mononucleose com febre que não cede, citopenias e baço crescendo (HLH por EBV); sangramento, petéquias, icterícia, sonolência, convulsão, desconforto respiratório ou má perfusão.

Como encaminhar

1. Estabilizar: via aérea, respiração e circulação; oxigênio para manter SpO2 entre 94% e 98%; acesso venoso; em choque, seguir o documento de Sepse do site; glicemia capilar.
2. Em convulsão, protocolo de crise convulsiva do site (crise ≥ 5 min = estado de mal).
3. Colher, se não atrasar: hemograma, ferritina, PCR, VHS, fibrinogênio, coagulograma, transaminases, DHL, triglicérides, hemocultura. Sem corticoide.
4. Antitérmico com paracetamol ou dipirona; sem anti-inflamatório.
5. SAMU (192) se instável, com sangramento ou alteração neurológica; contato prévio com hospital que tenha UTI pediátrica e reumatologista ou hematologista pediátrico.
6. Relatório: doença de base, medicamentos (biológicos, metotrexato, corticoide), dias de febre, exames anteriores para comparar a tendência, gatilho suspeito, vacinas recentes.

6.Orientações de retorno e sinais de alerta para a família

• "A doença do seu filho pode ter uma complicação rara e grave, a ativação macrofágica, que é tratável quando reconhecida cedo."
• "Febre que não passa ou muda de padrão e piora do estado geral precisam de avaliação no mesmo dia, mesmo em tratamento."
• "Não suspenda nem mude por conta própria o corticoide, a ciclosporina ou o biológico; leve a lista de remédios e os últimos exames."
• "Durante o tratamento, nada de vacina de vírus vivo sem liberação do especialista."
• Pronto-socorro imediatamente se houver: febre que não cede, manchas roxas ou pontinhos vermelhos, sangramento de nariz ou gengiva, fezes pretas, pele ou olhos amarelados, barriga crescendo, sonolência, confusão, convulsão, falta de ar, mãos e pés frios ou pouca urina.

7.Comparação com as referências

Leitura: há convergência em que a SAM/HLH é emergência hospitalar, reconhecida pela ferritina alta e em ascensão com queda de plaquetas, fibrinogênio e VHS, com critérios 2016 na AIJ sistêmica (SBP, AEP) e corticoide em pulso como 1ª linha, tratando junto o gatilho. As divergências estão no ritmo: a SBP (2023) associa a ciclosporina desde o início, enquanto o PCDT do Ministério da Saúde (2026) e a AEP (2020) só a acrescentam sem resposta; o pulso varia de 20 a 30 mg/kg/dia por 1 a 5 dias. A EULAR/ACR 2022 admite anakinra e imunoglobulina empíricas e precoces, antes de concluir a investigação de neoplasia; NHS England (2021) e Oxford (2025, adultos) põem a anakinra em 2ª linha; a SBP a reserva aos resistentes. O emapalumabe foi aprovado pela FDA em 06/2025, sem registro localizado no Brasil. AAP, NICE, Johns Hopkins e Harvard sem posição específica consultada; Cambridge segue o NICE. Posição do site: SBP (2023) — pulso de metilprednisolona 30 mg/kg/dia (máx. 1 g) por 3 dias, prednisona ou prednisolona 2 mg/kg/dia com desmame lento e ciclosporina precoce; demais agentes pelo especialista nos resistentes.

Veja também, nesta Biblioteca: Artrite idiopática juvenil (AIJ), Lúpus eritematoso sistêmico juvenil, Doença de Kawasaki e Síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica (SIM-P / MIS-C) (nesta área); Interpretando o hemograma alterado na criança e Neutropenias na infância (fora da quimioterapia) (Hematologia); Mononucleose infecciosa (vírus Epstein-Barr) (Patologias do consultório); Febre prolongada e febre de origem indeterminada na criança e Doenças endêmicas no Brasil (Infectologia); Miocardite, pericardite e síndrome inflamatória multissistêmica (MIS-C) (Cardiologia); Sepse e choque séptico na criança (Urgências); Vacinação da criança imunocomprometida e com doenças crônicas (CRIE) (Imunizações).

8.Fontes

• SBP, Departamento Científico de Reumatologia. Síndrome da Ativação Macrofágica na Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica (DC nº 38), 2023 — com os critérios HLH-2004 e 2016. PDF
• Ministério da Saúde. PCDT da Artrite Idiopática Juvenil (Portaria Conjunta SAES/SCTIE nº 34), 2026. PDF
• AEP/SERPE. Núñez Cuadros E et al. Síndrome de activación macrofágica. Protoc diagn ter pediatr, 2020. PDF
• Shakoory B et al. 2022 EULAR/ACR points to consider in suspected HLH/MAS. Ann Rheum Dis, 2023. PMC
• NHS England. Anakinra for haemophagocytic lymphohistiocytosis (1924), v2.0, 2021. PDF
• Oxford University Hospitals. Management of HLH in Adults, v1.0, 2025. PDF
• Pharmacy Times. FDA approves emapalumab-lzsg for MAS in Still disease, 2025. link
• Anvisa. Anvisa aprova novo medicamento para tratar doenças autoinflamatórias (Kineret®, anacinra; RE nº 2.871/2026), 27/07/2026. gov.br/anvisa