Pensar em erro inato do metabolismo (EIM) no RN que nasceu bem e piora após um intervalo livre, ao iniciar a alimentação. Na crise: amônia, gasometria com ânion gap, glicemia, lactato e cetonas, mais a amostra crítica guardada. Manejo: suspender a proteína, glicose EV 8–10 mg/kg/min (com insulina 0,05 U/kg/h se necessário) para parar o catabolismo; na hiperamonemia, benzoato de sódio 500 mg/kg/dia (ou fenilbutirato 600 mg/kg/dia), L-arginina 300 mg/kg/dia e ácido carglúmico 50 mg/kg/dia, e diálise com o centro de referência na hiperamonemia grave. Toda suspeita de descompensação é 🔴: UTI neonatal e contato imediato com o serviço de genética/metabolismo. Teste do pezinho com resultado crítico também é 🔴, mesmo com o bebê bem: avaliação imediata no serviço de referência ou pronto-socorro.
1. Importância do tema
Os EIM são causas potencialmente tratáveis de deterioração neonatal e devem entrar no diagnóstico diferencial do RN que "adoece" sem causa óbvia — junto com a sepse, que imitam. O reconhecimento precoce e o manejo agudo (parar o catabolismo, remover toxinas, repor cofatores) salvam vidas e evitam sequelas. A triagem neonatal ampliada (Lei nº 14.154/2021) é implantada em etapas e não substitui a suspeita clínica: muitos RN descompensam antes do resultado.
2. Avaliação inicial
Suspeitar no RN com deterioração após um intervalo livre: recusa alimentar, vômitos, letargia ou coma, hipotonia ou hipertonia, convulsões, apneia, taquipneia (acidose) ou hiperventilação (alcalose respiratória da hiperamonemia). Pistas: consanguinidade, óbitos neonatais inexplicados na família, odor peculiar (urina "adocicada" na acidúria isovalérica), hepatomegalia, insuficiência hepática ou cardiomiopatia. Colher a amostra crítica durante a crise, sem atrasar o tratamento (SBP 2019).
3. Fisiopatologia aplicada
Um defeito enzimático bloqueia uma via metabólica, acumulando substratos tóxicos e/ou faltando produtos ou energia. Didaticamente: (a) doenças de intoxicação (acidemias orgânicas, defeitos do ciclo da ureia com hiperamonemia, leucinose, aminoacidopatias) — deterioração aguda após a alimentação; (b) defeitos de energia (mitocondriais, oxidação de ácidos graxos, glicogenoses) — hipoglicemia, hipotonia, miocardiopatia, acidose láctica; (c) doenças de moléculas complexas (lisossômicas, peroxissômicas) — curso mais crônico. Implicação: o catabolismo (jejum, infecção) piora a intoxicação; oferecer glicose em taxa alta e suspender a proteína são medidas-chave.
4. Diagnóstico
| Exame | Achado / utilidade |
|---|---|
| Amônia (amostra sem garrote, no gelo, processada logo) | Hiperamonemia: emergência. Normal < 50 µmol/L; qualquer doença neonatal pode elevar até ~180; > 200 exige ação urgente (BIMDG); > 400 µmol/L típica dos defeitos do ciclo da ureia (SBP) |
| Gasometria e ânion gap | Acidose metabólica com ânion gap aumentado (acidemias orgânicas, acidose láctica); alcalose respiratória sem cetonúria sugere ciclo da ureia (SBP) |
| Glicemia, cetonas (urina/sangue), lactato | Hipoglicemia (defeitos de energia, oxidação de ácidos graxos); cetose no RN sugere acidemia orgânica; hiperlactacidemia |
| Hemograma, função hepática, coagulação, eletrólitos, creatinina | Neutropenia/plaquetopenia (acidemias orgânicas); insuficiência hepática (galactosemia, tirosinemia tipo I, intolerância à frutose) |
| Triagem metabólica ampliada (amostra crítica) | Aminoácidos plasmáticos, ácidos orgânicos urinários, perfil de acilcarnitinas (MS/MS); guardar plasma, urina e papel-filtro congelados |
5. Conduta — manejo agudo
- Parar o catabolismo: suspender a proteína e oferecer glicose EV 8–10 mg/kg/min, com eletrólitos e lipídios (SBP 2019; AEP: SG 10% a 10 mg/kg/min). SG até 10% em veia periférica; acesso central para concentrações maiores. Insulina em infusão contínua, iniciando com 0,05 U/kg/h, se necessária para manter a glicemia entre 100 e 120 mg/dL e promover o anabolismo (SBP 2019). Lipídios só se não houver suspeita de defeito da beta-oxidação (AEP). A proteína não deve ficar suspensa por mais de 36–48 h; reintroduzir com o centro de metabolismo (Boston/New England Consortium, 2020).
- Hipoglicemia (defeitos de energia): corrigir com SG 10% 2 mL/kg (200 mg/kg — padrão do site para o RN; BIMDG) seguido de manutenção que cubra 5–7 mg/kg/min ou mais (SBP; a SBP cita 0,5–1 g/kg no bolus).
- Hidratação e acidose: corrigir a desidratação (SF 10 mL/kg, ou 20 mL/kg no choque — BIMDG), evitando sobrecarga se houver edema cerebral; bicarbonato só na acidose grave (AEP: pH < 7,15 ou bicarbonato < 10 mmol/L).
- Hiperamonemia: remover nitrogênio por vias alternativas — benzoato de sódio ou fenilbutirato de sódio — e L-arginina antes do diagnóstico; ácido carglúmico (carbamil-glutamato) nos defeitos de NAGS e em acidemias orgânicas; doses na seção 6. Diálise (hemodiálise ou hemodiafiltração venovenosa contínua; a diálise peritoneal é pouco eficaz) na hiperamonemia grave ou em ascensão apesar do tratamento: o Boston Children's indica hemodiálise o quanto antes com amônia > 300 µmol/L no RN; o BIMDG transfere para hemofiltração se a amônia subir em 3 h. Acionar o centro com diálise desde o primeiro valor alto.
- Cofatores empíricos conforme a suspeita (biotina, hidroxocobalamina/vitamina B12, tiamina, riboflavina, piridoxina; carnitina nas acidemias orgânicas), sempre com o centro de metabolismo (seção 6).
- Suporte: tratar convulsões; oxigênio, se necessário, na meta neonatal de SpO₂ do site (90–95% no prematuro, evitando a hiperóxia — ver Assistência ventilatória do recém-nascido); antibiótico empírico enquanto não se exclui sepse.
- Amostra crítica colhida e guardada; acionar a referência em genética/metabolismo; reintroduzir a dieta conforme o diagnóstico.
6. Doses (protocolo medicamentoso)
| Medicamento | Dose | Fonte | Observações |
|---|---|---|---|
| Glicose EV (anabolismo) | 8–10 mg/kg/min | SBP 2019; AEP 2008 (10) | Com eletrólitos e lipídios (lipídios só sem suspeita de beta-oxidação) |
| Insulina regular EV | 0,05 U/kg/h em infusão contínua; ajustar pela glicemia (alvo 100–120 mg/dL) | SBP 2019; AEP 2008 | Não reduzir a glicose para controlar a hiperglicemia |
| Benzoato de sódio | Até 500 mg/kg/dia (VO ou EV); ataque de 250 mg/kg EV em 90 min | SBP 2019 (dose diária); AEP 2008 e BIMDG (ataque) | Alternativa: fenilbutirato de sódio 600 mg/kg/dia (SBP; não disponível no Brasil) |
| L-arginina | 300 mg/kg/dia EV antes do diagnóstico | SBP 2019 | BIMDG: ataque de 150 mg/kg em 90 min; AEP e Boston usam até 600 mg/kg/dia; ajustar ao defeito |
| Ácido carglúmico (carbamil-glutamato) | 50 mg/kg/dia VO em 4 tomadas | SBP 2019 | BIMDG: dose única de 250 mg/kg na hiperamonemia sem diagnóstico; AEP: ataque de 100–250 mg/kg |
| L-carnitina | 50–100 mg/kg/dia VO em 3–4 tomadas | SBP 2019 | Útil com o benzoato e nas acidemias orgânicas; evitar na suspeita de defeito de oxidação de ácidos graxos de cadeia longa, cardiomiopatia ou arritmia (BIMDG) |
| L-glicina | 250 mg/kg/dia | SBP 2019 | Acidúria isovalérica |
| Cofatores | Conforme o centro de metabolismo. Referência da AEP (2008), por dia: tiamina 100–300 mg; biotina 10–20 mg; vitamina B12 1–2 mg; riboflavina 100 mg; piridoxina 50–500 mg | AEP 2008 | O quadro da SBP (2019) traz os cofatores em "mg/kg" (ex.: biotina 10–20 mg/kg), valores muito acima dos da AEP: não usar sem conferência com o centro |
7. Gravidade e encaminhamento
- 🔴 Toda suspeita de descompensação metabólica (RN que piora após intervalo livre, hiperamonemia, acidose metabólica grave, hipoglicemia com hepatomegalia ou cardiomiopatia, encefalopatia): UTI neonatal imediata, de preferência em centro com hemodiálise/hemodiafiltração, e contato imediato com o serviço de genética/metabolismo; iniciar glicose EV e suspender a proteína antes e durante o transporte.
- 🔴 Teste do pezinho com resultado crítico, mesmo com o bebê bem (suspeita de galactosemia ou de doença da urina do xarope de bordo, 17-OHP ≥ 2 vezes o corte e outros críticos definidos pelo SRTN): avaliação imediata no serviço de referência ou pronto-socorro; na suspeita de galactosemia, suspender leite materno e fórmula com lactose.
- 🟡 Triagem neonatal ampliada alterada não crítica em RN assintomático: convocação com urgência pelo SRTN e encaminhamento com urgência ao serviço de referência em triagem neonatal/doenças raras (Portaria nº 199/2014), com orientação de sinais de alerta.
8. Comparação com as referências
| Item | SBP | Ministério da Saúde | AAP | NICE | AEP | Johns Hopkins | Harvard | Oxford / Cambridge |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Versão consultada | DC de Suporte Nutricional nº 6, fev/2019 | Lei nº 14.154, mai/2021 (triagem neonatal ampliada); Portaria nº 199, jan/2014 (Doenças Raras); PCDTs de doenças específicas (ex.: fenilcetonúria, 2019; deficiência de biotinidase, 2018), sem protocolo de crise | AAP/ACEP, Ann Emerg Med 2023 (formulário de emergência) | Sem diretriz de EIM localizada | Protocolos de Neonatologia AEP/SENeo, 2008 (Couce Pico et al.) | Sem posição específica localizada | Boston Children's Hospital — protocolo de hiperamonemia (New England Consortium, atualizado em 2020) | Seguem o NICE; BIMDG (Reino Unido), hiperamonemia sem diagnóstico, revisado em abr/2017 |
| Suspeita | RN com irritabilidade, letargia, vômitos, hipotonia, convulsões | Triagem neonatal ampliada em etapas (Lei 14.154/2021) | Sem diretriz clínica localizada | — | RN que piora após intervalo livre | Sem posição específica localizada | Hiperamonemia do RN imita sepse | BIMDG: amônia em todo RN doente sem causa clara |
| Glicose e proteína | Suspender proteína; glicose IV 8–10 mg/kg/min com eletrólitos e lipídios; insulina 0,05 U/kg/h se necessário | Sem protocolo de crise localizado | — | — | SG 10% a 10 mg/kg/min | Sem posição específica localizada | Suspender proteína (máx. 36–48 h); SG 10–20% a 1,5 × a manutenção | BIMDG: glicose 200 mg/kg (SG 10% 2 mL/kg) e SG 10% 5 mL/kg/h |
| Hiperamonemia | Benzoato 500 ou fenilbutirato 600 mg/kg/dia; arginina 300 mg/kg/dia; carglúmico 50 mg/kg/dia | Sem protocolo de crise localizado | — | — | Benzoato 250 mg/kg IV em 90 min, depois 250–500 mg/kg/dia | Sem posição específica localizada | Benzoato/fenilacetato IV em 90 min; arginina 600 mg/kg/dia | BIMDG: ataque de benzoato 250 mg/kg; carglúmico 250 mg/kg VO |
| Diálise | Remoção de toxinas (hemodiálise) | Serviços de referência em doenças raras | — | — | Hemodiafiltração venovenosa; diálise peritoneal não remove amônia de forma eficaz | Sem posição específica localizada | Hemodiálise já se amônia > 300 µmol/L no RN | BIMDG: contato urgente com o centro metabólico |
Leitura: SBP (DC nº 6, fev/2019), AEP (2008), Boston Children's (Harvard, 2020) e BIMDG (rev. abr/2017) concordam no essencial: suspeitar no RN que piora após intervalo livre, dosar a amônia, colher a amostra crítica, suspender a proteína, oferecer glicose IV em taxa alta para o anabolismo, usar quelantes e indicar diálise na hiperamonemia grave. Divergem nas doses de ataque dos quelantes (ausentes na SBP; 250 mg/kg na AEP e no BIMDG), no ácido carglúmico (SBP 50 mg/kg/dia; BIMDG 250 mg/kg), na arginina (SBP 300; Boston 600 mg/kg/dia), na glicose em bolus na hipoglicemia (SBP 0,5–1 g/kg; BIMDG 200 mg/kg = SG 10% 2 mL/kg, padrão do site para o RN), nas doses de cofatores (o quadro da SBP as expressa em mg/kg, valores muito acima dos da AEP, em mg/dia — provável erro de unidade) e no limiar de diálise (Boston > 300 µmol/L; AEP e BIMDG pela evolução, com o centro metabólico). O Ministério da Saúde organiza a triagem neonatal ampliada e a rede de doenças raras, sem protocolo de crise; AAP, NICE e Johns Hopkins não têm diretriz própria de EIM agudo localizada. Posição do site: a da SBP (suspender proteína, glicose IV, insulina, quelantes, arginina e carglúmico); onde ela não detalha (doses de ataque, tempo de suspensão da proteína, diálise, cofatores), os protocolos de referência acima, sempre com o centro de genética/metabolismo; bolus de glicose na hipoglicemia pelo padrão do site (SG 10% 2 mL/kg).
9. Complicações e erros comuns
- Complicações: lesão neurológica permanente (sobretudo pela hiperamonemia), convulsões, edema cerebral, coma e óbito; sequelas se o tratamento for tardio.
- Erros comuns: não pensar em EIM no RN "séptico" que piora após alimentar; não dosar a amônia (ou dosar com técnica errada); manter a proteína na descompensação; jejum sem glicose; não colher a amostra crítica; atrasar o contato com o centro e a diálise na hiperamonemia grave; usar cofatores em dose não conferida.
10. Pontos-chave (ENAMED)
- Quadro clássico: RN que nasce bem e deteriora após intervalo livre, ao iniciar a alimentação (recusa, vômitos, letargia, hipotonia, convulsões, taquipneia).
- Exames na crise: amônia + gasometria com ânion gap + glicemia, cetonas e lactato; a hiperamonemia é emergência neurotóxica.
- Grupos: intoxicação × energia × moléculas complexas.
- Manejo agudo: suspender a proteína + glicose 8–10 mg/kg/min (± insulina); benzoato, arginina, carglúmico; diálise se amônia muito elevada.
- Sempre colher a amostra crítica na crise e acionar a genética/metabolismo; pistas: consanguinidade, óbitos neonatais na família, odor peculiar.
11. Referências
- SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA. Departamento Científico de Suporte Nutricional. Terapia nutricional nos erros inatos do metabolismo (EIM). Documento Científico nº 6, fev. 2019. Disponível em: sbp.com.br.
- BRASIL. Lei nº 14.154, de 26 de maio de 2021 — amplia o Programa Nacional de Triagem Neonatal. Disponível em: camara.leg.br.
- BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº 199, de 30 de janeiro de 2014 — Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras. Disponível em: bvsms.saude.gov.br.
- BRASIL. Ministério da Saúde/Conitec. Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (lista vigente). Disponível em: gov.br/conitec.
- COUCE PICO, M. L.; FERNÁNDEZ LORENZO, J. R.; FRAGA BERMÚDEZ, J. M. Enfermedades congénitas del metabolismo en el período neonatal. Protocolos Diagnóstico Terapéuticos de la AEP: Neonatología, 2008. Disponível em: seneo.es.
- BRITISH INHERITED METABOLIC DISEASE GROUP (BIMDG). Undiagnosed hyperammonaemia — diagnosis and immediate management. Revisado em abr. 2017. Disponível em: bimdg.org.uk.
- BOSTON CHILDREN'S HOSPITAL; NEW ENGLAND CONSORTIUM OF METABOLIC PROGRAMS. Neonate/infant/child with hyperammonemia (Levy, H.; Kritzer, A.), atualizado em 2020. Disponível em: newenglandconsortium.org.
- CALLAHAN, J. M. et al. (AAP/ACEP). Access to critical health information for children during emergencies. Ann Emerg Med, 2023. Disponível em: PubMed.
- SAUDUBRAY, J. M.; BAUMGARTNER, M. R.; GARCÍA-CAZORLA, Á.; WALTER, J. (ed.). Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment. 7. ed. Berlin: Springer, 2022. doi:10.1007/978-3-662-63123-2.
Veja também: Hipoglicemia neonatal e Convulsão neonatal (nesta área).
12. Casos clínicos (estilo ENAMED)
Caso 1. RN a termo que nasceu bem e, no 3º dia (após o início da alimentação), evolui com recusa alimentar, vômitos, letargia progressiva e taquipneia. Gasometria com acidose metabólica e ânion gap aumentado; amônia elevada.
Questão 1. Qual a principal suspeita?
(A) Sepse apenas (B) Erro inato do metabolismo (descompensação) (C) Refluxo (D) Cólica (E) Constipação
Questão 2. Qual exame é mandatório e indica emergência?
(A) Amônia (hiperamonemia) (B) Apenas hemograma (C) Radiografia de tórax (D) EEG isolado (E) Urocultura
Questão 3. Qual a medida inicial do manejo agudo?
(A) Aumentar a proteína da dieta (B) Suspender a proteína e oferecer glicose (parar o catabolismo) (C) Jejum total sem glicose (D) Iniciar ferro (E) Apenas observação
Caso 2. O mesmo RN mantém amônia muito elevada apesar das medidas iniciais.
Questão 4. Qual conduta está indicada na hiperamonemia grave/refratária?
(A) Apenas observação (B) Diálise (remoção de amônia) e quelantes (C) Suspender a glicose (D) Reintroduzir proteína (E) Corticoide
Questão 5. Qual achado da história reforça a suspeita de EIM?
(A) Consanguinidade e óbitos neonatais inexplicados na família (B) Parto cesárea (C) Mãe primigesta (D) Uso de ácido fólico (E) Aleitamento materno
Questão 6. Qual o melhor momento para colher a amostra crítica?
(A) Após a alta (B) Durante a crise/descompensação (C) Somente em jejum prolongado (D) Após 1 mês (E) Não é necessária
Gabarito comentado. Questão 1 — Resposta: B Deterioração após intervalo livre com acidose e hiperamonemia sugere EIM. Questão 2 — Resposta: A A amônia é mandatória; a hiperamonemia é emergência neurotóxica. Questão 3 — Resposta: B Parar o catabolismo: suspender a proteína e oferecer glicose. Questão 4 — Resposta: B Hiperamonemia grave/refratária: diálise e quelantes. Questão 5 — Resposta: A Consanguinidade e óbitos neonatais inexplicados reforçam a suspeita de EIM. Questão 6 — Resposta: B A amostra crítica deve ser colhida durante a crise.
Revisão: outubro de 2026.